차세대염기서열분석(NGS) 기반 유전자 패널검사-고형암(폐암)

초록

평가배경 차세대염기서열분석 기반 유전자 패널검사-고형암(폐암)[Next generation sequencing based gene panel tests-solid tumor (Lung cancer)]은 비유전성 고형암 중 폐암 환자의 검체에서 핵산을 추출한 후 수십~수백 개의 유전자를 하나의 패널로 구성하여 증폭하고 이를 대규모 염기서열분석을 통해 다양한 체세포성 암 관련 유전자 돌연변이를 동시에 검출하는 체외진단검사이며, 치료약제 선택 및 치료반응성 예측 등의 목적으로 이용한다. 차세대염기서열분석(Next Generation Sequencing, NGS) 기반 유전자 패널검사는 2017년 3월부터 조건부 선별급여 본인부담률 50%로 등재되었으나, 2019년 5월에 암 질환 급여기준의 확대로 본인부담률이 50%, 90%로 변경된 후, 2023년 12월에는 본인부담률이 진행성, 전이성, 재발성 비소세포성 폐선암은 50%이며, 그 외 산정특례 폐암 환자는 90%로 임상에서 사용 중이다. 동 기술은 신의료기술평가 없이 급여화된 검사로, 수요조사를 통해 발굴된 안건이다. 다양한 대체 의료기술이 존재하는 현 시점에서 동 기술의 안전성 및 효과성 등에 대한 근거를 확인하고자, 2024년 제3차 의료기술재평가위원회(2024. 3. 8.)에서 재평가 계획서 및 소위원회 구성안에 대한 심의를 받고 재평가를 수행하였다. 평가목적 본 평가의 목적은 폐암 환자에서 NGS 기반 유전자 패널검사가 약제 선별 등 치료방향을 결정하는 목적으로 임상적 안전성, 효과성, 경제성 등 임상적으로 유용한지에 대한 근거를 제공하기 위함이다. 평가방법 폐암 환자에서 NGS 기반 유전자 패널검사에 대한 임상적 유용성을 평가하기 위해 문헌고찰을 수행하였다. 모든 평가방법은 평가목적을 고려하여 “NGS 기반 유전자 패널검사(Gene panel tests) - 고형암(폐암, 대장암, 유방암, 난소암) 공동 소위원회(이하 ‘소위원회’라 한다)”의 논의를 거쳐 확정하였다. 소위원회는 혈액종양내과 3인, 병리과 1인, 진단검사의학과 1인, 호흡기내과 1인, 외과(유방) 1인, 소화기내과 1인, 산부인과 1인, 근거기반의학 전문가 1인으로 구성하였다. 본 평가의 대상자는 폐암 환자이며, 임상적 유용성(안전성, 효과성, 경제성)을 확인하기 위한 문헌고찰은 PICOST-SD를 사전설정하고 평가범위의 세부사항들은 소위원회의 검토 하에 결정하였다. 참고표준 및 비교검사로는 기 등재된 단일 유전자검사(중합효소연쇄반응, 염기서열분석, 동소교잡반응, 형광동소교잡반응, 면역조직화학검사 등)로 설정하되 유전자별 임상검사방법의 차이로 단일유전자검사법을 특정하지는 않았다. 결과변수로는 안전성, 효과성, 경제성을 확인하였으며, 안전성은 검사 관련 부작용 및 이상반응, 검사실패율, 조직재생검률을 지표로 설정하였고, 효과성은 유전자별 약제선별, 치료반응(객관적 반응률, 질병조절률)을 지표로 설정하였다. NGS 검사의 임상적 유용성을 확인하기 위한 핵심질문을 토대로 국외 3개(Ovid-MEDLINE, Ovid-EMBASE, EBM Reviews-Cochrane Central Register of Controlled Trials), 국내 3개(KoreaMed, 한국의학논문데이터베이스(KMbase), 한국교육학술정보원(RISS)) 데이터베이스를 기반으로 검색하였다(최종검색일 2024. 5. 3.). 최종 선택연구는 사전에 정한 자료추출 서식을 활용해 주요변수 혹은 결과치 등을 추출하였고 모든 과정은 2명의 평가자가 독립적으로 수행하여 의견이 불일치한 경우, 평가자 간 합의를 통해 일치된 결과를 도출하였다. 그 외 임상적 유용성은 새로운 바이오마커가 지속적으로 등장함에 따라 항암치료의 패러다임이 빠르게 변화하고 있어 관련 학회의 최신 가이드라인과 국내외 임상사용현황에 관한 문헌과 자료들을 수기검색하였다. 이를 위해 미국 공적 의료보험 및 의료급여서비스제도를 중심으로 Medicare coverage database (MCD) 웹사이트를 확인하여 NGS 유전자 검사의 임상적용 기준을 살펴 보았으며, 가이드라인은 국내 임상진료지침 정보센터(Korean Medical Guideline Information Center), 국제 진료지침 네트워크(Guideline International Network, GIN) 등에서 주요어를 조합하여 검색하거나 최근 개정된 임상진료지침을 확인하였다. 또한, 국내 식품의약품안전처 의약품안전나라, 보건복지부, 건강보험심사평가원 누리집 등의 자료들을 참고하여 국내 임상사용현황을 확인하였으며, 이후 소위원회에서 가이드라인 및 국내 임상사용현황 조사결과의 적절성을 확인하였다. 본 평가의 모든 문헌고찰의 자료정리는 질적 검토를 적용하여 기술하였으며, 소위원회의 검토 결과를 바탕으로 의료기술재평가위원회에서 최종 심의하였다. 평가결과 폐암 환자에서 NGS 기반 유전자 패널검사의 임상적 유용성을 확인하고자 안전성, 효과성, 경제성과 가이드라인 및 국내 임상사용현황에 대한 문헌고찰을 수행하여 결과를 정성적으로 기술하였다. 임상적 유용성 폐암 환자에서 NGS 기반 유전자 패널검사의 임상적 유용성에 대한 문헌고찰 결과, 최종 선택연구는 총 35편(대상자수 7,965명)으로 환자군 연구 15편과 경제성 분석연구가 20편이었다. 연구대상자는 진행성, 전이성, 폐암 환자가 대부분이었으며, 중재검사의 검체는 종양조직 4편, 혈장 5편, 종양조직과 혈장을 모두 포함한 연구 2편, 검체종류 미보고 연구가 3편이었다. 또한, 유전자 패널종류와 패널에 포함된 유전자 수는 문헌별로 상이하였다. 안전성은 총 5편에서 불충분한 검체조직과 품질 부족, 분석과정의 실패 등으로 2.0~13.8%의 검사실패율을 보고하였고, 1편의 연구에서 재생검률을 18.3%로 보고하였다. 반면, 검사 관련 부작용과 검사오류로 인한 위해를 보고한 연구는 없었다. 효과성은 총 15편에서 진행성, 전이성 비소세포성 폐암 환자의 EGFR, ALK, MET, ROS1 유전자 변이를 NGS 기반 유전자 패널검사로 확인하고 표적치료제의 적용사례를 보고하였다. 1편에서 동 검사를 통한 치료법 변화율이 26.2%이었고 임상적 이득이 있었다고 보고하였다. 다른 1편에서는 표적치료제 사용으로 인한 다음 치료시점까지의 기간 연장, 의료이용률 감소, 부작용 발생 감소 등의 임상적 효과성을 제시하였다. 또한, 최근 액상검사를 통한 유전자 패널검사의 도입으로 1차 표적치료제 사용 후의 약제내성 및 예후를 확인하여 2차 표적치료제 선정에 도움이 된다는 사례를 3편에서 보고하였다. 경제성은 총 5편에서 경제성을 보고한 미국 등의 해외사례에서 동 검사는 단일유전자 기반 순차검사보다 표적치료제 적용 대상자가 증가하여 직접의료비의 증가는 있었지만, 검사기간 단축, 치료기회 획득, 생존기간 연장 등의 추가 이득으로 전이성 폐암 환자에서 NGS 유전자 패널검사가 비용효과적이라고 보고하였다. EGFR 유전자변이 유병률이 높은 아시아에서 선행 NGS 검사전략에 대한 경제성 평가 연구는 2편이었으며, 경제성 평가 결과는 두 연구 간 차이를 보였다. 싱가폴 연구 1편에서는 선행 NGS 검사전략과 순차적 단일검사 전략을 비교한 결과, 두 검사전략 간 검사시간은 유사하였고 총 유전자검사 비용의 절감으로 NGS 검사를 통한 예후 및 잠재적 예측을 통해 정밀한 치료접근이 용이하다는 측면에서 선행 NGS 검사전략이 비용효과적이라고 제시하였다. 반면, 대만 연구 1편에서는 배제적 EGFR 단일검사전략과 선행 NGS 검사전략을 비교한 결과, 두 검사전략의 소요시간은 유사하며, 배제적 EGFR 단일검사전략이 비용을 절감한다고 제시하였다. 이 문헌에서는 재정 손실을 최소화하는 데 가장 큰 영향을 주는 요인은 EGFR 돌연변이율과 NGS 검사비용이었으며, EGFR 유병률이 높은 지역에서는 선행 NGS 검사전략보다는 EGFR 단일검사를 시행한 후, NGS 검사를 진행하는 것이 전이성 폐선암에서 재정절감하는 검사전략임을 보고하였다. 가이드라인 및 국내현황 조사 안전성, 효과성, 경제성 이외 임상적 유용성을 확인하고자 대한종양내과학회 및 대한병리학회, 유럽종양학회(European Society for Medical Oncology, ESMO), 미국 종합암네트워크(National Comprehensive Cancer Network, NCCN), 미국임상종양학회(American Society of Clinical Oncology, ASCO)에서 개정한 최신 가이드라인 4편을 검토하였으며, 표적유전자 9종에 대한 국내 표적치료제와 유전자검사법에 대한 건강보험 등재현황을 확인하였다. ESMO, 대한종양내과학회 및 대한병리학회에서 제시한 국내외 가이드라인에 따르면, 진행성 비소세포성 폐암에서는 5종 표적유전자들(EGFR, ALK, MET, RET, NTRK)의 변이 유병률을 누적할 경우, 아시아인에서 50% 내외로 추정되고 다수 유전자 변이의 동시 검출, 순차적용에 따른 단일검사의 소요시간 지체, 소량 조직검체의 활용성 등을 감안하여 승인된 표적치료제의 선택을 위하여 NGS 검사를 권고하였다. 진행성, 전이성 폐암 환자에서 표적유전자 9종(EGFR, ALK, ROS1, BRAF, KRAS, MET, RET, NTRK, ERBB2)에 대한 기 등재된 표적치료제와 유전자검사법의 현황을 확인한 결과, 고식적 요법을 위해 급여가 적용되는 EGFR의 1차 표적치료제는 6종이었고, 1차 면역치료제는 3종이었다. 또한, 고식적 요법을 위해 ALK, MET, RET, NTRK 융합과 관계된 1차 표적치료제는 7종이었고 BRAF V600E 돌연변이는 1종으로 확인되었다. 그 밖에 EGFR exon 20 삽입, KRAS 돌연변이, ERBB2 (HER2) 과발현, MET 융합 등에 적용가능한 표적치료제(4종)는 식품의약품안전처의 품목허가와 사용승인을 받았으나 건강보험 약제급여목록 및 암질환 사용약제에서는 확인되지 않았다. 우리나라 건강보험에 등재된 표적치료제와 유전자검사법 현황을 기반으로 진행성, 전이성 폐암 환자에서 NGS 검사의 임상적 위치와 유용성은 1차 표적치료제 사용을 위해 유전자 변이의 확인이 필요한 유전자 5종(EGFR, ALK, MET, RET, NTRK) 중 유전자 3종(MET, RET, NTRK)은 건강보험 급여권 내 단일 유전자검사가 없어 NGS 검사가 대안이 될 수 있다. 또한, 1차 고식적 요법을 위한 표적유전자 복합변이(EGFR/ALK, NTRK/ROS1)의 동시 검출이나 기존 유전자검사법(PCR)으로 EGFR exon 20 삽입과 같은 변이 검출이 불충분한 경우에는 동 검사가 필요하며, 표적유전자의 다종 융합(Fusion), 스플라이싱(splicing) 등의 변이는 기존 유전자검사법(FluoreScence in situ hybridization, FISH 혹은 Polymerase chain reaction, PCR)을 대체하여 RNA 기반 NGS 검사로 단일 유전자검사의 중복검사를 줄일 수도 있다. 그러나, 최근 진행성, 전이성 비소세포성 폐암에서 면역함암제가 1차 치료제로 급여화되면서 단일 유전자검사를 선행하거나 23종 유전자검사(나-598, CB007)로 대체하여 표적유전자 8종 확인이 가능하여 검사 소요시간(Turnaround Time, TAT)을 단축하고 표적치료제를 신속하게 연계하거나 결과판독의 편의성을 고려하는 측면에서 검사법 선택의 폭이 확대되어 진료패턴의 전환이 가능한 상황이었다. 결론 및 제언 의료기술재평가 소위원회에서는 현재의 문헌적 근거와 국내 임상상황 등을 종합적으로 고려하여 다음과 같이 제언하였다. NGS 기반 유전자 패널검사-고형암(폐암)의 안전성은 5편에서 검사실패율은 2.0~13.8%, 1편에서 재생검률은 18.3%로 보고하였으나, 검사실패의 사유를 검체량과 검체품질의 부족에 따른 분석과정의 실패로 제시하였고 검사로 인한 부작용과 위해를 보고한 연구는 없어 소위원회는 동 기술이 안전하다는 의견을 제시하였다. 또한, 종양 채취과정 이외 인체에 직접적인 위해를 가하지 않는 체외 진단검사로서 검체를 채취하는 경우는 기존 생검과 유사한 수준으로 실제 임상에서는 검체에 대한 사전 품질관리 하에 검사를 시행하여 안전한 기술이라고 판단하였다. 동 검사의 효과성은 진행성 폐암환자에서 유전자의 변이(EGFR, ALK, ROS1, MET 등)를 확인하여 표적치료를 적용한 사례를 15편에서 확인하였으며, 유전자 검출률이 높은 EGFR 유전자의 표적치료제 적용률(6편, 58.3~100%)은 다소 높은 편이지만, 1차 표적치료제 전체 적용률(9편, 13.9~91.5%)은 연구마다 차이가 있었다. 또한, 대부분의 연구에서 표적치료제의 미적용 사유가 불명확하고 후향적 단일군 연구로 근거수준이 낮아 임상적 효과성을 판단하기에는 문헌적 근거가 충분하지 않다고 판단하였다. 또한, 동 검사의 비용효과성을 보고한 6편 중 5편에서 NGS 유전자 패널검사가 단일유전자 기반 순차검사보다 표적치료 적용대상자가 많아 직접의료비의 증가는 있으나 검사기간 단축, 치료기회 획득, 생존기간 연장 등의 추가 이득으로 비용효과적인 대안이라고 제시하였다. 그러나, 유럽과 미주지역은 검사 단가와 치료비용 등이 우리나라보다 높은 편이며 EGFR 유병률이 높은 아시아지역에서의 경제성 연구들에서 선행 NGS 검사전략에 따른 비용절감효과에 대한 결과 차이를 보였으며, 각 국가별 유전자유병률, 치료비용, 검사소요 시간, 건강보험체계 등이 상이하여 경제성 평가 결과를 일반화하기 어렵다고 판단하였다. 소위원회에서는 가이드라인 및 국내 현황조사 결과와 관련하여 진행성, 전이성, 비소세포성 폐암에서 치료 가능한 표적유전자 9종은 승인된 표적치료제가 다수 존재하고 1차 표적치료제 선별을 위한 5종 표적유전자(EGFR, ALK, MET, RET, NTRK)의 누적 변이 유병률이 아시아인에서 50% 내외로 추정되고 유전자 돌연변이의 추가 검출, 복합변이의 동시 검출, 종양조직의 효율적 사용 등을 감안할 때, NGS 유전자 패널검사의 필요성은 있다고 판단하였다. 또한, 건강보험에서 급여등재된 단일 유전자검사가 없는 표적유전자 3종(MET, RET, NTRK)은 NGS 검사 이외에는 대체가능성이 없고 1차 표적치료제 약제 선별 등 치료방향을 결정하는데 임상적으로 도움이 되나, 문헌적 근거를 확인하기에는 한계가 있다고 판단하였다. 소위원회는 최근 NGS 검사의 성능이 개선되어 다양한 유전자 변이정보(Tumor Mutational Burden, TMB; Microsatellite ㅑnstability, MSI)를 포괄적으로 제공함에 따라, 동 검사의 적용범위 확대와 치료대안 선택을 위한 활용도가 높아진 추세이지만, 면역항암제, 항체약물접합제(Antibody Drug Conjugate, ADC)와 같은 새로운 기전의 항암제 개발과 도입으로 유전자검사의 적용시점 및 방법의 유동성과 치료패턴의 다양성으로 NGS 검사의 임상적 유용성이 빠르게 변화하고 있다는 의견을 제시하였다. 소위원회에서는 국내 임상 실사용 현황을 정확하게 파악할 필요가 있다고 제언하였다. 각 의료기관마다 검사목적, 절차방법, 유전자 패널 수, 검사 소요시간 등이 상이하고, 새로운 치료제의 도입과 개별 유전자 맞춤형 치료 양상 등으로 인해 임상셋팅과 표적치료제의 사용패턴이 복잡하여, 표준화된 자료를 구축하는 것은 어려움이 있다는 의견을 제시하였다. 다만, 이러한 유전자 변이는 일부 치료약제(표적항암제)의 적용 필요성을 확인하기 위한 것으로, 목표질환의 원인이나 치료기전 전체와 연계되는 것은 아니라는 의견이었다. 또한, 환자의 상태와 여러 기전의 항암요법도 다양하며 이러한 요인들이 의료결과에 직접적인 영향을 미치는 반면, 유전자 검사법에 따른 의료결과 지표에 대한 영향은 미미하다고 보았다. 이에 유전자 검사방법에 따른 임상적 성과(사망 등)를 비교하는 것은 적절하지 않으며, 검사법에 따른 치료방침의 변경, 치료양상 등에 대한 영향을 평가하는 것이 적절하다는 의견을 제시하였다. 따라서, 국내 임상환경에서 확보 가능한 환자등록자료를 활용하여 기존 유전자검사와 NGS 유전자 패널검사 등에 대한 검사방법별 사용현황, 유전자 검사결과에 따른 약제선별여부 및 약제 변경내역, 표적치료제를 포함한 항암제 사용현황 등 환자별 특성과 기본 사용현황을 확인하고, 약제선별을 위한 검사방법별 표준임상경로를 파악하여 향후 우리나라 임상실사용데이터 기반의 유전자유병률을 고려한 NGS 검사전략(시나리오)에 따른 비용효과성 혹은 재정영향평가가 필요하다고 제언하였다. 2024년 제11차 의료기술재평가위원회(2024. 11. 8.)는 “차세대염기서열 기반 유전자 패널검사(NGS)-고형암(폐암)”에 대해 공동 소위원회에서 제시한 결론 및 분과위원회 의견을 검토하여 원안대로 결정하였다.

Background The next generation sequencing (NGS)-based gene panel test-solid tumor (lung cancer) is an in vitro diagnostic test in which nucleic acids are extracted from specimens of patients with colorectal cancer, dozens to hundreds of genes are amplified into a single panel, and various somatic cancer-related gene mutations are simultaneously detected through large-scale sequencing analysis. This test is used to select therapeutic agents and predict treatment responses. In March 2017, the NGS-based gene panel test was listed as having a 50% copayment rate under conditional selective reimbursement. However, following the expansion of cancer disease reimbursement criteria in May 2019, the copayment rate was modified to 50% and 90%. As of December 2023, the copayment rate is set at 50% for patients diagnosed with progressive, metastatic, or recurrent non-small cell lung adenocarcinoma (NSCLC) and 90% for patients with other lung cancers who are eligible for special reimbursement. The test is currently in clinical use. This technology comprises a test that has been covered by insurance without being subjected to a new health technology assessment and was identified through a demand survey. To provide evidence of the current safety and effectiveness of the technology, when various alternative health technologies are available, the Third Health Technology Reassessment Committee in 2024 (March 8, 2024) has deliberated on the reassessment plan and subcommittee composition, followed by a reassessment. Objectives This assessment aimed to provide evidence of the clinical utility, including the clinical safety, effectiveness, and cost-effectiveness, of the NGS-based gene panel test for patients with lung cancer to determine treatment directions, such as drug selection. Method A literature review was conducted to evaluate the clinical utility of the NGS-based gene panel test for patients with lung cancer. All assessment methods were determined through discussions by the Joint Subcommittee on the NGS-Based Gene Panel Test for Solid Cancers (Lung Cancer, Colorectal Cancer, Breast Neoplasms, and Ovarian Neoplasms) (hereinafter referred to as the “subcommittee”) considering the assessment objectives. The subcommittee consisted of three members from the Department of Hematology and Oncology, one member from the Department of Pathology, one member from the Department of Laboratory Medicine, one member from the Department of Pulmonary Medicine, one member from the Department of Surgery (Breast), one member from the Department of Gastroenterology, one member from the Department of Obstetrics and Gynecology, and one member who was an expert in evidence-based medicine. The subjects of this assessment were patients with lung cancer, and a literature review was conducted to confirm the clinical utility (safety, effectiveness, and cost-effectiveness). The PICOST-SD of the literature review was pre-determined, and details of the assessment scope were decided upon by the subcommittee. Reference standards and comparative tests were established as previously registered single-gene tests (polymerase chain reaction (PCR), nucleotide sequencing, in situ hybridization, fluorescent in situ hybridization (FISH), immunohistochemistry, etc.), but specific single-gene test methods were not specified owing to differences in the clinical testing methods for each gene. The outcome variables were safety, effectiveness, and cost-effectiveness. The safety indicators included adverse events and test-related adverse events, the test failure rate, and the tissue regeneration rate. The effectiveness indicators included gene-specific drug selection and the treatment response (objective response rate and disease control rate). Based on the key questions used to identify the clinical utility of the NGS test, three foreign databases (Ovid-MEDLINE, Ovid-EMBASE, and EBM Reviews - Cochrane Central Register of Controlled Trials) and three domestic databases (KoreaMed, Korean Medical Paper Database (KMbase), and Korean Education and Research Information Service (RISS)) were used for the search (last searched on May 3, 2024). The studies finally selected were evaluated by two independent assessors using a pre-determined data-extraction form to extract key variables or outcome measures. Any disagreements were resolved based on a consensus between the assessors. Since the clinical usefulness of other aspects is rapidly changing owing to the continuous emergence of new biomarkers, the latest guidelines of relevant academic societies and literature and data on the status of clinical use in Korea and abroad were searched manually. The clinical application criteria for NGS genetic testing were reviewed by referring to the Medicare Coverage Database (MCD) website, focusing on the United States public health insurance and medical assistance service systems. The latest guidelines were identified by searching for key terms in the Korean Medical Guideline Information Center and the Guideline International Network (GIN). In addition, the domestic clinical use status was investigated by referring to data from the National Drug Safety Information Portal of the Ministry of Food and Drug Safety, the Ministry of Health and Welfare website, and the Health Insurance Review & Assessment Service website. Subsequently, the subcommittee confirmed the appropriateness of the guidelines and the results of the investigation into the domestic status of clinical use. The data from all literature reviews in this evaluation were organized using qualitative review methods and were finally reviewed by the Health Technology Reassessment Committee based on the results of the subcommittee review. Results To confirm the clinical utility of NGS-based gene panel testing for patients with lung cancer, a literature review of the safety, effectiveness, cost-effectiveness, guidelines, and status of clinical use in Korea was conducted, and the results were described qualitatively. Clinical utility A literature review of the clinical utility of the NGS-based gene panel test for lung cancer patients resulted in 35 total studies (7,965 subjects) being selected, including 15 case series studies and 20 economic analysis studies. The subjects were mostly patients with progressive or metastatic lung cancer. The specimens for the intervention test included tumor tissue (four studies) and plasma (five studies), whereas two studies included both tumor tissue and plasma, and three studies did not report the type of specimen used. In addition, the types of gene panels and the number of genes included in the panels varied across the literature. Safety was reported in five studies, with laboratory failure rates ranging from 2.0% to 13.8% due to insufficient sample tissue, poor quality, and failures in the analysis process. One study reported a repeat test rate of 18.3%. However, there were no reports of adverse effects associated with the test or harm from test errors. In total, 15 studies reported the use of NGS-based gene panels to identify EGFR, ALK, MET, and ROS1 gene mutations in patients with progressive or metastatic NSCLC and the application of targeted therapies. One study reported a 26.2% treatment change rate and clinical benefit with this test. Another study showed the clinical benefits of using targeted therapies, including an extended time to the next treatment, reduced healthcare utilization, and fewer adverse events. Furthermore, three studies reported on the recent introduction of liquid-based gene panel tests to identify drug resistance and prognosis after the use of first-line targeted therapies to assist in the selection of second-line targeted therapies. Regarding the cost-effectiveness of the NGS gene panel test for patients with metastatic lung cancer, five studies reported that the test was cost-effective owing to the additional benefits of shorter testing periods, improved treatment opportunities, and longer survival, although direct healthcare costs increased because more patients received targeted therapies compared to the number when using single-gene-based sequential testing. Two studies evaluated the cost-effectiveness of pre-NGS test strategies in Asia, where the prevalence of EGFR genetic mutations is high, and the economic evaluation results differed between the two studies. One study conducted in Singapore compared a pre-NGS testing strategy with a sequential single-test strategy, suggesting that the pre-NGS test strategy was cost-effective in terms of similar testing times and lower total genetic testing costs, facilitating precise treatment access through prognostics and potential prediction when using the NGS test. Meanwhile, one study conducted in Taiwan compared an exclusionary EGFR single test strategy with a pre-NGS test strategy, suggesting that the time taken by both strategies was similar and that the exclusionary EGFR single test strategy lowered costs. The Taiwanese study reported that the EGFR mutation rate and the NGS test cost were the most influential factors in minimizing financial losses and that in regions with a high EGFR mutation prevalence, a single EGFR test followed by the NGS test, rather than a pre-NGS testing strategy, was the most cost-effective testing strategy for metastatic lung adenocarcinoma. Survey of guidelines and domestic status To confirm the safety, efficacy, cost-effectiveness, and clinical utility, four updated guidelines from the Korean Society of Medical Oncology, the Korean Society of Pathologists, the European Society for Medical Oncology (ESMO), the National Comprehensive Cancer Network (NCCN), and the American Society of Clinical Oncology (ASCO) were reviewed. The current status of health insurance coverage for domestic targeted therapies and genetic testing methods for five target genes was also confirmed. According to domestic and international guidelines presented by the ESMO, the Korean Society of Medical Oncology, and the Korean Society of Pathologists, the cumulative prevalence of mutations in five target genes (EGFR, ALK, MET, RET, and NTRK) in progressive NSCLC is estimated to be approximately 50% in Asians, and the NGS test has been recommended for the selection of approved targeted therapies, given the simultaneous detection of multiple gene mutations, the delay in time for a single test due to sequential applications, and the availability of small tissue samples. As a result of reviewing the current status of nine target genes (EGFR, ALK, ROS1, BRAF, KRAS, MET, RET, NTRK, and ERBB2) in patients with progressive, metastatic lung cancer, six first-line targeted therapies and three first-line immunotherapies were found to be covered by insurance for palliative care. In addition, seven first-line targeted therapies associated with ALK, MET, RET, and NTRK fusions were identified for palliative care, and one BRAF V600E mutation was identified. In addition, four targeted therapies applicable to EGFR exon 20 insertions, KRAS mutations, ERBB2 (HER2) overexpression, and MET fusions received product approval and authorization for use from the Ministry of Food and Drug Safety, but they were not found in the health insurance drug reimbursement list or the list of drugs used for cancer treatment. Based on the current status of targeted therapies and genetic testing methods listed in the national health insurance system, the clinical role and utility of NGS testing for patients with advanced or metastatic lung cancer were as follows. Among the five genes (EGFR, ALK, MET, RET, and NTRK) for which genetic mutation confirmation was required for the use of first-line targeted therapy, three genes (MET, RET, and NTRK) were not associated with single-gene tests covered by health insurance, making the NGS test a viable alternative. Additionally, the simultaneous detection of target gene composite mutations (EGFR/ALK, NTRK/ROS1) for first-line palliative care or the insufficient detection of mutations such as EGFR exon 20 insertions using existing genetic testing methods (PCR) necessitates this test. Mutations in target genes, such as fusions or splicing, can be detected using the RNA-based NGS test, which can replace existing genetic testing methods (FISH or PCR) and reduce duplicate testing for single-gene analysis. However, with the recent coverage of immunotherapy as a first-line treatment for advanced, metastatic NSCLC, the option of performing a single-gene test beforehand or replacing it with a 23-gene test (Na-598, CB007) to identify eight target genes has become available, reducing the turnaround time, enabling faster linkage to targeted therapies, or enabling the convenience of result interpretation, thereby expanding the range of testing options and facilitating a shift in clinical practice patterns. Conclusion and recommendations The subcommittee comprehensively considered the current literature and domestic clinical situations to make the following recommendations. The safety of the NGS test-solid tumor (lung cancer) was reported in five studies, with a test failure rate of 2.0–13.8%. However, the reasons for test failure were attributed to insufficient specimen quantity and quality. As no studies reported adverse effects or risks associated with the test, the subcommittee concluded that the technology was safe. Furthermore, in cases where specimens are collected using in vitro diagnostic tests that do not cause direct harm to the human body other than the tumor-collection process, the level of safety is similar to that of conventional biopsies. In actual clinical practice, tests are performed under preliminary quality control of the specimens, and the technology has been determined to be safe. The effectiveness of genetic testing was confirmed in 15 studies that identified genetic mutations (EGFR, ALK, ROS1, MET, etc.) in patients with progressive lung cancer and with targeted therapy applied. The application rate of targeted therapies for EGFR, associated with a high gene-detection rate, ranged from 58.3% to 100% (six studies), but the overall application rate of first-line targeted therapies varied significantly across studies, ranging from 13.9% to 91.5% (nine studies). Furthermore, most studies did not identify the reasons for not using targeted therapies, and the evidence level was low as they were retrospective single-group studies. Therefore, it was determined that there is insufficient evidence in the literature to judge the clinical effectiveness. In addition, five of six studies reporting on the cost-effectiveness of the test indicated that the NGS gene panel test identified more candidates for targeted therapy than the single-gene-based sequential test, increasing direct medical costs but also additional benefits such as shorter testing periods, increased treatment opportunities, and prolonged survival, thereby presenting it as a cost-effective alternative. However, Europe and the Americas had higher testing costs and treatment expenses than Korea, and economic studies conducted in Asia, where EGFR mutation prevalence is high, showed differences in the cost-saving effects of prior NGS testing strategies. Given the differences in genetic prevalence, treatment costs, testing times, and health insurance systems among countries, it was determined that the results of the economic evaluations could not be generalized. The subcommittee reviewed the guidelines and results of the domestic status survey and concluded that for progressive, metastatic, and actionable NSCLC, nine target genes exist for which multiple approved targeted therapies are available. The cumulative prevalence of mutations in the five target genes (EGFR, ALK, MET, RET, and NTRK), for the selection of first-line targeted therapies, was estimated to be approximately 50% in Asians. Considering the additional detection of gene mutations, the simultaneous detection of compound mutations, and the efficient use of tumor tissue, the NGS gene panel test was deemed necessary. Moreover, three target genes (MET, RET, and NTRK) with no single-gene tests listed as reimbursable under health insurance had no alternatives other than the NGS test. Further, it was considered clinically useful in determining treatment directions, such as selecting first-line targeted therapy drugs, but there were limitations in confirming the literature-based evidence. The subcommittee noted that recent improvements in the performance of the NGS test have enabled it to comprehensively provide different genetic mutation information (tumor mutational burden and microsatellite instability), leading to an increasing trend toward expanding the scope of the application of the test and enhancing its utility in selecting treatment options. However, the subcommittee also highlighted the development and introduction of new mechanisms of action for anticancer agents, such as immunotherapy agents and antibody–drug conjugates, the timing and methods of applying genetic testing, and the diversity of treatment patterns, leading to rapid changes in the clinical utility of NGS testing. The subcommittee recommended that it was necessary to accurately assess the actual status of clinical use in Korea. Each healthcare institution has distinct testing purposes, procedures, numbers of gene panels, and testing times. Furthermore, the advent of novel treatments and individualized gene-based therapies has introduced complexity into clinical settings and the utilization of targeted therapies, thereby complicating the establishment of standardized data. However, it was suggested that the identification of these genetic mutations is intended to substantiate the necessity for specific therapeutic agents, namely targeted anticancer drugs, rather than being indicative of the underlying cause or the therapeutic mechanism underlying the target disease. Furthermore, the patient’s condition and the different modalities of anticancer therapy vary, and these factors have a direct effect on health outcomes, whereas the effect of genetic testing methods on health outcome indicators is minimal. In response, it has been suggested that it is not appropriate to compare clinical outcomes (e.g., death) based on the genetic testing method and that it is appropriate to evaluate the effect of testing methods on changes in treatment policies and treatment modalities, among others. Therefore, utilizing patient registration data available in the Korean clinical environment has been suggested to identify patient-specific characteristics and the basic use status of existing genetic tests and NGS gene panel tests based on the test method, drug selection based on the genetic test results, changes in drugs, and the use of anticancer drugs, including targeted therapies. In the future, it is imperative to ascertain the standard clinical pathway for each test method of drug selection and to evaluate the cost-effectiveness or financial impact of NGS testing strategies (scenarios) based on the genetic prevalence in clinical practice data in Korea. The 11th Health Technology Reassessment Committee (November 8, 2024) reviewed the conclusions presented by the joint subcommittee and the opinions of the panel on the “NGS-based gene panel test-solid tumor (liver cancer)” and decided to uphold the original recommendation.

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