차세대염기서열분석(NGS) 기반 유전자 패널검사-고형암(대장암)

초록

평가배경 차세대염기서열분석 기반 유전자 패널검사-고형암(대장암)[Next generation sequencing based gene panel tests-solid tumor (Colorectal cancer)]은 비유전성 고형암 중 대장암 환자의 검체에서 핵산을 추출한 후 수십에서 수백 개의 유전자를 하나의 패널로 구성하여 증폭하고 이를 대규모 염기서열분석을 통해 다양한 체세포성 암 관련 유전자 돌연변이를 동시에 검출하는 체외진단검사이며, 치료약제 선택 및 치료반응성 예측 등의 목적으로 이용한다. 차세대염기서열분석(Next Generation Sequencing, NGS) 기반 유전자 패널검사는 2017년 3월부터 조건부 선별급여 본인부담률 50%로 등재되었으나, 2019년 5월에 암 질환 급여기준의 확대로 본인부담률이 50%, 90%로 변경된 후, 2023년 12월에는 본인부담률이 진행성, 전이성, 재발성 대장암은 80%이며, 그 외 산정특례 대장암 환자는 90%로 임상에서 사용 중이다. 동 기술은 신의료기술평가 없이 급여화된 검사로, 수요조사를 통해 발굴된 안건이다. 다양한 대체 의료기술이 존재하는 현 시점에서 동 기술의 안전성 및 효과성 등에 대한 근거를 확인하고자, 2024년 제3차 의료기술재평가위원회(2024. 3. 8.)에서 재평가 계획서 및 소위원회 구성안에 대한 심의를 받고 재평가를 수행하였다. 평가목적 본 평가의 목적은 대장암 환자에서 NGS 기반 유전자 패널검사가 약제 선별 등 치료방향을 결정하는 목적으로 임상적 안전성, 효과성, 경제성 등 임상적으로 유용한지에 대한 근거를 제공하기 위함이다. 평가방법 대장암 환자에서 NGS 기반 유전자 패널검사에 대한 임상적 유용성을 평가하기 위해 문헌고찰을 수행하였다. 모든 평가방법은 평가목적을 고려하여 “NGS 기반 유전자 패널검사(Gene panel tests) - 고형암(폐암, 대장암, 유방암, 난소암) 공동 소위원회(이하 ‘소위원회’라 한다)”의 논의를 거쳐 확정하였다. 소위원회는 혈액종양내과 3인, 병리과 1인, 진단검사의학과 1인, 호흡기내과 1인, 외과(유방) 1인, 소화기내과 1인, 산부인과 1인, 근거기반의학 전문가 1인으로 구성하였다. 본 평가의 대상자는 대장암 환자이며, 임상적 유용성(안전성, 효과성, 경제성)을 확인하기 위한 문헌고찰은 평가범위를 사전설정하고 세부사항들은 소위원회의 검토 하에 결정하였다. 참고표준 및 비교검사로는 기 등재된 단일 유전자검사(중합효소연쇄반응, 염기서열분석, 동소교잡반응, 형광동소교잡반응, 면역조직화학검사 등)로 설정하되 유전자별 임상검사방법의 차이로 단일유전자검사법을 특정하지는 않았다. 결과변수로는 안전성, 효과성, 경제성을 확인하였으며, 안전성은 검사 관련 부작용 및 이상반응, 검사실패율, 조직재생검률을 지표로 설정하였고, 효과성은 유전자별 약제선별, 치료반응(객관적 반응률, 질병조절률)을 지표로 설정하였다. 핵심질문을 토대로 국외 3개(Ovid-MEDLINE, Ovid-EMBASE, EBM Reviews -Cochrane Central Register of Controlled Trials), 국내 3개(KoreaMed, 한국의학논문데이터베이스(KMbase), 한국교육학술정보원(RISS)) 데이터베이스를 기반으로 검색하였다(최종검색일 2024. 5. 3.). 최종 선택연구는 사전에 정한 자료추출 서식을 활용해 주요변수 혹은 결과치 등을 추출하였고 모든 과정은 2명의 평가자가 독립적으로 수행하여 의견이 불일치한 경우, 평가자 간 합의를 통해 일치된 결과를 도출하였다. 그 외 임상적 유용성은 새로운 바이오마커가 지속적으로 등장함에 따라 항암치료의 패러다임이 빠르게 변화하고 있어 관련 학회의 최신 가이드라인과 국내외 임상사용현황에 관한 문헌과 자료들을 수기검색하였다. 미국 공적 의료보험 및 의료급여서비스제도를 중심으로 Medicare Coverage Database (MCD) 웹사이트를 확인하여 NGS 유전자 검사의 임상적용 기준을 살펴 보았으며, 가이드라인은 국내 임상진료지침 정보센터(Korean Medical Guideline Information Center), 국제 진료지침 네트워크(Guideline International Network, GIN) 등에서 주요어를 검색하여 최신의 가이드라인을 확인하였다. 또한, 국내 식품의약품안전처 의약품안전나라, 보건복지부, 건강보험심사평가원 누리집 등의 자료들을 참고하여 국내 임상사용현황을 확인하였으며, 이후 소위원회에서 가이드라인 및 국내 임상사용현황 조사결과의 적절성을 확인하였다. 본 평가의 모든 문헌고찰의 자료정리는 질적 검토를 적용하여 기술하였으며, 소위원회의 검토 결과를 바탕으로 의료기술재평가위원회에서 최종 심의하였다. 평가결과 대장암 환자에서 NGS 기반 유전자 패널검사의 임상적 유용성을 확인하고자 안전성, 효과성, 경제성과 가이드라인 및 국내 임상사용현황에 대한 문헌고찰을 수행하여 결과를 정성적으로 기술하였다. 임상적 유용성 대장암 환자에서 NGS 기반 유전자 패널검사의 임상적 유용성에 대한 문헌고찰 결과, 총 11편(대상자수 1,754명)의 연구가 선택되었다. 안전성 및 효과성을 보고한 후향적 환자군 연구 6편과 경제성 분석연구는 5편으로 연구대상자는 모두 전이성 대장암 환자이었다. 중재검사의 검체는 종양조직 1편, 혈장 1편, 종양조직과 혈장을 모두 포함한 연구 2편 등이었으며, 유전자 패널종류와 패널에 포함된 유전자 수는 문헌별로 상이하였다. 안전성은 총 2편에서 불충분한 혈장검체와 품질 부족, 낮은 빈도 변이, 분석과정의 실패 등으로 2.0~28.0%의 검사실패율을 보고하였으며, 검사 관련 부작용과 검사오류로 인한 위해를 보고한 연구는 없었다. 효과성은 총 6편에서 유전자 약제선별과 치료반응률에 대한 문헌적 근거를 확인하였다. 전이성 대장암 환자에서 NGS 유전자 패널검사를 통해 KRAS, BRAF 유전자 변이 등을 확인하고 표적치료제의 임상적용 사례를 보고하였으며, 2편에서 KRAS 변이 표적치료제의 질병조절률은 33.3~43.3%이었고, 1편에서는 BRAF 변이 표적치료제는 44.4%이었다. 경제성은 비용효과성을 보고한 연구는 한 편도 없었으며, 비용추계 및 재정영향을 연구한 5편 중 1편에서 미국의 사보험지불자 관점에서 NGS 유전자 패널검사 비용과 건강보험료 보장에 대한 영향을 평가한 결과, NGS 유전자 패널검사를 시행하지 않은 환자에 비해 암 치료비의 차이는 크지 않았다고 제시하였다. 가이드라인 및 국내현황 조사 안전성, 효과성, 경제성 이외 임상적 유용성을 확인하고자 대한종양내과학회 및 대한병리학회, 유럽종양학회(European Society for Medical Oncology, ESMO), 미국 종합암네트워크(National Comprehensive Cancer Network, NCCN), 미국임상종양학회(American Society of Clinical Oncology, ASCO)에서 개정한 최신 가이드라인 4편을 검토하였으며, 표적유전자 5종에 대한 국내 표적치료제와 유전자검사법에 대한 건강보험 등재현황을 확인하였다. 국내외 임상진료지침에서는 진행성 대장암에서 KRAS/NRAS 및 BRAF 유전자 변이에 대한 유병률을 누적할 경우, 아시아인에서 50% 내외로 추정되고 NGS 기반 유전자 검사를 시행할 경우, NTRK와 RET 융합 등 치료가능한 유전적 변형을 동반포착이 가능하다고 제시하였다. 또한, 종양 유전자상태, 현미부수체 불안정성(Microsatellite Instable, MSI), 불일치 복구(Mismatch Repair, MMR) 등의 유전자 변이정보까지 부가적으로 확인을 할 수 있었다. 이에 기존 단일검사법에 비용이 더 추가되지 않는다면 일상 진료환경에서 NGS 검사를 권고하고 있었다. 또한, 국내외 임상진료지침에서는 암종을 불문한 고형암에서 5종(NTRK, RET, BRAF, MSI, TMB) 유전자 변이도 NGS 검사를 권고하였다. 진행성, 전이성 대장암에서 표적유전자 5종(BRAF, KRAS, NRAS, NTRK, MSI)에 대한 기 등재된 표적치료제와 유전자검사법의 현황을 확인한 결과, EGFR 변이가 있고 RAS 정상형인 환자의 고식적 요법을 위해 급여적용이 가능한 1차 표적치료제는 1종이었고 2차 표적치료제는 1종이었다. 또한, NTRK 융합과 관련된 1차 이상 표적치료제는 2종, BRAF 돌연변이와 관계된 2차 표적치료제는 1종으로 확인되었다. 그 밖에 현미부수체 불안정성(MSI)이 높은 환자에게 적용이 가능한 표적치료제(3종)는 식품의약품안전처의 품목허가와 사용승인을 받았으나 건강보험 약제급여목록 및 암질환 사용약제에서는 확인되지 않았다. 우리나라 건강보험에 등재된 표적치료제와 유전자검사법 현황을 바탕으로 NGS 검사의 임상적 위치와 유용성은 국소 진행성 혹은 전이성 대장암 환자에서 고식적 요법의 1차 표적치료제 사용을 위해 유전자 3종(EGFR, NTRK, KRAS/NRAS) 변이에 대한 동시 검출과 NTRK 유전자는 기 등재된 단일 유전자검사가 없어 동 검사가 필요한 상황이었다. 그러나, 기 등재된 표적치료제의 적용이 필요한NTRK 유전자 변이유병률은 1% 이내로 낮은 편이며, EGFR 변이와 RAS 정상형인 환자에서 기존 검사법인 중합효소 연쇄반응(Polymerase Chain Reaction, PCR)을 시행할 경우, 검사소요시간(Turnaround Time, TAT)이 NGS 검사보다 단축되어 1차 표적치료제를 신속하게 연계할 수는 있는 상황이었다. 결론 의료기술재평가 소위원회에서는 현재의 문헌적 근거와 국내 임상상황 등을 종합적으로 고려하여 다음과 같이 제언하였다. NGS 기반 유전자 패널검사(NGS 검사)의 안전성은 2편에서 검사실패율을 2.0~28.0%로 보고하였으나, 검사실패의 사유를 검체량 및 검체품질 부족과 낮은 변이빈도 등에 따른 분석과정의 실패로 제시하였고 검사로 인한 부작용과 위해를 보고한 연구는 없어 소위원회는 동 기술이 안전하다는 의견을 제시하였다. 또한, 종양 채취과정 이외 인체에 직접적인 위해를 가하지 않는 체외 진단검사로 검체를 채취하는 경우는 기존 생검과 유사한 수준이며 실제 임상에서는 검체에 대한 사전 품질관리 하에 검사를 시행하여 안전한 의료기술로 판단하였다. 동 검사의 효과성은 표적치료제가 있는 유전자의 변이를 확인하여 표적치료제에 매칭 사례를 보고한 연구는 총 6편이었다. 이 중 표적치료제를 적용(5편, 43.8~100%)하고 표적치료제의 질병조절률(3편, 33.3~44.4%)을 보고하여 임상적 효과성이 일부 확인은 되지만, 연구대상자의 모수가 적고 후향적 단일군 연구결과로 근거수준이 낮아 임상적 유용성을 판단하기에는 문헌적 근거가 충분하지 않다고 판단하였다. 또한, 동 검사의 비용효과성에 대한 연구는 없고 유전자유병률, 치료비용, 검사 소요시간, 건강보험체계 등의 차이로 국외에서 제시한 비용추계 및 재정영향분석 등의 결과로 경제성 평가를 일반화하기에는 어렵다고 판단하였다. 소위원회에서는 가이드라인 및 국내현황 조사 결과와 관련하여 암종 불문한 5종(NTRK, RET, BRAF, MSI, TMB) 유전자변이는 NGS 검사를 권고하고 있고, 국소 진행성 또는 전이성 대장암 환자에서 고식적 요법으로 NTRK, BRAF, MSI 변이양상에 대한 1차 및 2차 표적치료제로 승인되어 다종 유전자 돌연변이의 동시 검출을 감안할 때 후속 치료방침을 고려할 수 있어 임상적 유용성이 예상된다는 의견을 제시하였다. 다만, 1차 표적치료제의 신속한 선별을 위해서 기존 PCR 검사법으로 대체가 가능하며, MSI/MMR 상태에 따른 치료효과성의 불확실성이 있으며, 기 등재된 단일 유전자검사법이 없는 NTRK 유전자는 임상적으로 도움이 되나, 유병률은 1% 이내로 추정되어 문헌적 근거를 확인하기에는 한계가 있다고 판단하였다. 소위원회는 최근 NGS 검사의 성능이 개선되어 다양한 유전자 변이정보(Tumor Mutational Burden, TMB; Microsatellite instability, MSI)를 포괄적으로 제공함에 따라, 동 검사의 적용범위 확대와 치료대안 선택을 위한 활용도가 높아진 추세이지만, 면역항암제, 항체약물접합제(Antibody Drug Conjugate, ADC)와 같은 새로운 기전의 항암제 개발과 도입으로 유전자검사의 적용 시점 및 방법의 유동성과 치료패턴의 다양성으로 NGS 검사의 임상적 유용성이 빠르게 변화하고 있다는 의견을 제시하였다. 소위원회에서는 국내 임상 실제 사용현황을 정확하게 파악할 필요가 있다고 제언하였다. 각 의료기관마다 검사목적, 절차방법, 유전자 패널 수, 검사 소요시간 등이 상이하고, 새로운 치료제의 도입과 개별 유전자 맞춤형 치료 양상 등으로 인해 임상셋팅과 표적치료제의 사용패턴이 복잡하여, 표준화된 자료를 구축하는 것은 어려움이 있다는 의견을 제시하였다. 다만, 이러한 유전자 변이는 일부 치료약제(표적항암제)의 적용 필요성을 확인하기 위한 것으로, 목표질환의 원인이나 치료기전 전체와 연계되는 것은 아니라는 의견이었다. 또한, 환자의 상태와 여러 기전의 항암요법도 다양하며 이러한 요인들이 의료결과에 직접적인 영향을 미치는 반면, 유전자 검사법에 따른 의료결과 지표에 대한 영향은 미미하다고 보았다. 이에 유전자 검사방법에 따른 임상적 성과(사망 등)를 비교하는 것은 적절하지 않으며, 검사법에 따른 치료방침의 변경, 치료양상 등에 대한 영향을 평가하는 것이 적절하다는 의견을 제시하였다. 따라서, 국내 임상환경에서 확보 가능한 환자등록자료를 활용하여 기존 유전자검사와 NGS 유전자 패널검사 등에 대한 검사방법별 사용현황, 유전자검사 결과에 따른 약제선별 여부 및 약제 변경내역, 표적치료제를 포함한 항암제 사용현황 등 환자별 특성과 기본 사용현황을 확인하고, 약제선별을 위한 검사방법별 표준임상경로를 파악하여 향후 우리나라 임상실사용데이터 기반의 유전자유병률을 고려한 NGS 검사전략(시나리오)에 따른 비용효과성 혹은 재정영향평가가 필요하다고 제언하였다. 2024년 제11차 의료기술재평가위원회(2024. 11. 8.)는 ‘NGS 기반 유전자 패널검사-고형암(대장암)’에 대해 공동 소위원회에서 제시한 결론 및 분과위원회 의견을 검토하여 원안대로 결정하였다.

Background The next generation sequencing (NGS)-based gene panel test-solid tumor (colorectal cancer) is an in vitro diagnostic test in which nucleic acids are extracted from the specimens of patients with colorectal cancer, dozens to hundreds of genes are amplified to generate a single panel, and various somatic cancer-related gene mutations are simultaneously detected through large-scale sequencing analysis. This test is used to select therapeutic agents and predict treatment responses. In March 2017, this NGS-based gene panel test was listed as having a 50% copayment rate under conditional selective reimbursement. However, following expansion of the cancer disease reimbursement criteria in May 2019, the copayment rate was modified to 50% and 90%. As of December 2023, the copayment rate has been set to 80% for patients diagnosed with progressive, metastatic, and recurrent colorectal cancer and 90% for other patients with colorectal cancer who are eligible for special reimbursement. Moreover, this test is currently being used clinically. Further, this technology has been covered by insurance without being subjected to a new health technology assessment and was identified through a demand survey. To provide evidence of the safety and effectiveness of this technology currently, with various alternative health technologies being available, the Third Health Technology Reassessment Committee in 2024 (March 8, 2024) deliberated on the reassessment plan and subcommittee composition, followed by the reassessment. Objectives The aim of this assessment was to provide evidence of the clinical utility, including the clinical safety, effectiveness, and cost-effectiveness, of the NGS-based gene panel test for patients with colorectal cancer, to determine treatment directions, such as drug selection. Method A literature review was conducted to evaluate the clinical utility of the NGS-based gene panel test for patients with colorectal cancer. All assessment methods were determined through discussions by the Joint Subcommittee on the NGS-Based Gene Panel Test for Solid Cancers (Lung Cancer, Colorectal Cancer, Breast Neoplasms, and Ovarian Neoplasms) (hereinafter referred to as the “subcommittee”) considering the assessment objectives. The subcommittee consisted of three members from the Department of Hematology and Oncology, one member from the Department of Pathology, one member from the Department of Laboratory Medicine, one member from the Department of Pulmonary Medicine, one member from the Department of Surgery (Breast), one member from the Department of Gastroenterology, one member from the Department of Obstetrics and Gynecology, and one member who was an expert in evidence-based medicine. The subjects of this assessment were patients with colorectal cancer, and a literature review was conducted to confirm the clinical utility (safety, effectiveness, and cost-effectiveness). The scope of the assessment was pre-determined, and details were decided upon by the subcommittee. Reference standards and comparative tests were established as previously registered single-gene tests (polymerase chain reaction (PCR), nucleotide sequencing, in situ hybridization, fluorescent in situ hybridization, immunohistochemistry, etc.), but specific single-gene test methods were not specified owing to differences in the clinical testing methods for each gene. The outcome variables were safety, effectiveness, and cost-effectiveness. The safety indicators included adverse events and test-related adverse events, the test failure rate, and the tissue regeneration rate. The effectiveness indicators included gene-specific drug selection and treatment responses (the objective response rate and disease control rate). Based on the key questions, three foreign databases (Ovid-MEDLINE, Ovid-EMBASE, and EBM Reviews - Cochrane Central Register of Controlled Trials) and three domestic databases (KoreaMed, Korean Medical Paper Database (KMbase), and Korean Education and Research Information Service (RISS)) were used for the search (last searched on May 3, 2024). The studies that were finally selected were evaluated by two independent assessors using a pre-determined data-extraction form to extract key variables or outcome measures. Any disagreements were resolved based on a consensus between the assessors. Since the clinical usefulness of other aspects is rapidly changing owing to the continuous emergence of new biomarkers, the latest guidelines from relevant academic societies and literature and data on the status of clinical use in Korea and abroad were searched manually. The clinical application criteria for NGS genetic testing were reviewed by referring to the Medicare Coverage Database (MCD) website, focusing on the United States public health insurance and medical assistance service systems. The latest guidelines were identified by searching for key terms in the Korean Medical Guideline Information Center and the Guideline International Network (GIN). In addition, the domestic clinical use status was investigated by referring to data from the National Drug Safety Information Portal of the Ministry of Food and Drug Safety, the Ministry of Health and Welfare website, and the Health Insurance Review & Assessment Service website. Subsequently, the subcommittee confirmed the appropriateness of the guidelines and the results of the investigation into the domestic status of clinical use. The data from all the literature reviews in this evaluation were organized using qualitative review methods and were finally reviewed by the Health Technology Reassessment Committee based on the results of the subcommittee review. Results To confirm the clinical utility of NGS-based gene panel testing for patients with colorectal cancer, a literature review of the safety, effectiveness, cost-effectiveness, guidelines, and status of its clinical use in Korea was conducted, and the results were described qualitatively. Clinical utility In total, 11 studies (1,754 participants) were selected for this review of the clinical utility of the NGS-based gene panel test for patients with colorectal cancer. There were six retrospective cohort studies reporting on the safety and effectiveness and five economic analyses, all of which included patients with metastatic colorectal cancer. The specimens used for the intervention test included tumor tissue in one study, plasma in one study, and both tumor tissue and plasma in two studies. The type of gene panel and number of genes included in the panel varied across the literature. In terms of safety, two studies reported test failure rates ranging from 2.0 to 28.0% due to insufficient plasma specimens, poor quality, low variant frequency, and analytical failures, and no studies reported test-related adverse events or harm from test errors. The effectiveness was confirmed in six studies based on literature evidence regarding gene-targeting drug selection and treatment response rates. In patients with metastatic colorectal cancer, cases in which targeted therapies were clinically applied were reported after identifying KRAS and BRAF gene mutations through NGS gene panel testing. In two studies, the disease control rate of KRAS mutation-targeted therapies was 33.3–43.3%, and in one study, the disease control rate of BRAF mutation-targeted therapies was 44.4%. There were no studies reporting cost-effectiveness. Among the five studies that examined cost estimates and financial impacts, one study evaluated the effect of NGS gene panel testing costs and health insurance coverage from the perspective of private insurance payers in the United States. The results showed that there was no significant difference in cancer treatment costs between patients who were subjected to NGS gene panel testing and those who were not. Survey of guidelines and domestic status To confirm the safety, efficacy, cost-effectiveness, and clinical utility, four updated guidelines from the Korean Society of Medical Oncology, the Korean Society of Pathologists, the European Society for Medical Oncology (ESMO), the National Comprehensive Cancer Network (NCCN), and the American Society of Clinical Oncology (ASCO) were reviewed. The current status of health insurance coverage for domestic targeted therapies and genetic testing methods for five target genes was also confirmed. Domestic and international clinical practice guidelines suggest that when KRAS/NRAS and BRAF gene mutations have accumulated in progressive colorectal cancer, with an estimated prevalence of approximately 50% in Asians, the NGS-based genetic test can detect treatable genetic variants, such as NTRK and RET fusions. Furthermore, additional genetic mutation information, such as the tumor gene status, microsatellite instability (MSI), and mismatch repair (MMR) status, could also be obtained. Therefore, rather than existing single-test methods, NGS testing was recommended for routine clinical practice, as long as there were no additional costs. Even in clinical practice guidelines in Korea and abroad, NGS testing was recommended for five types of gene mutations (NTRK, RET, BRAF, MSI, and the tumor mutational burden [TMB]) in solid tumors, regardless of the cancer type. A review of the current status of listed targeted therapies and genetic tests for five target genes (BRAF, KRAS, NRAS, NTRK, MSI) in progressive and metastatic colorectal cancer identified one first-line targeted therapy and one second-line targeted therapy available for the palliative care of patients with EGFR mutations and wild-type RAS. In addition, two first-line targeted therapies associated with an NTRK fusion and one second-line targeted therapy associated with a BRAF mutation were identified. Although three targeted therapies applicable to patients with high MSI received product approval and authorization for use from the Ministry of Food and Drug Safety, they were not found in the health insurance drug reimbursement list or the list of drugs used for cancer treatment. Based on the current status of targeted therapies and genetic testing methods listed in the national health insurance system, the clinical role and utility of the NGS test are described as follows. Since there was no previously registered single-gene test for NTRK genes, the simultaneous detection of three gene mutations (EGFR, NTRK, KRAS/NRAS) is needed when used as a first-line targeted therapy for palliative care in patients with locally progressive or metastatic colorectal cancer, requiring this test. However, the prevalence of NTRK gene mutations requiring the application of registered targeted therapies is low, at less than 1%, and for patients with EGFR mutations and wild-type RAS, the existing testing method, PCR, could reduce the turnaround time compared to that with the NGS test to facilitate the timely initiation of first-line targeted therapy. Conclusion The subcommittee comprehensively considered the current literature and domestic clinical situations to make the following recommendations. The safety of the NGS-based gene panel test (NGS test) was reported in two studies with a test failure rate of 2.0–28.0%. However, the reasons for test failure were attributed to insufficient specimen quantity and quality, as well as analytical process failures due to low mutation frequencies. As no studies reported adverse effects or risks associated with the test, the subcommittee concluded that the technology was safe. Furthermore, in cases where specimens are collected using in vitro diagnostic tests that do not cause direct harm to the human body, other than the tumor-collection process, the level of safety is similar to that of conventional biopsies. In actual clinical practice, tests are performed based on preliminary quality control of the specimens, and the technology has been determined to be safe. Regarding the effectiveness of this test, six studies reported cases matched with targeted therapies by identifying genetic mutations for which targeted therapies were available. Among these, targeted therapy was applied (five studies, 43.8–100%), and the disease control rates associated with targeted therapy were reported (three studies, 33.3–44.4%), indicating some clinical effectiveness. However, owing to the small sample size and retrospective single-group study design, the evidence level was low, making it difficult to determine clinical utility based on the available literature. In addition, there were no studies on the cost-effectiveness of the test, and generalizing economic assessments based on cost estimates and financial impact analyses presented overseas was determined to be difficult due to differences in genetic prevalence, treatment costs, test durations, health insurance systems, and other factors. The subcommittee recommends the NGS test for five types of gene mutations (NTRK, RET, BRAF, MSI, and TMB) regardless of the cancer type, based on the results of the guidelines and domestic status survey. In patients with locally progressive or metastatic colorectal cancer, the subcommittee expects the use of NTRK, BRAF, and MSI mutation profiles for first- and second-line targeted therapies as palliative care to have clinical utility, as they enable the consideration of subsequent treatment strategies by accounting for the simultaneous detection of multiple gene mutations. However, existing PCR testing methods can be used as an alternative for the rapid selection of first-line targeted therapies. There is also uncertainty regarding the effectiveness of treatment based on the MSI/MMR status. Although NTRK gene mutations are clinically useful, there are no associated single-gene testing methods currently registered, and their prevalence is estimated to be less than 1%, which limits the availability of the literature-based evidence. The subcommittee noted that recent improvements in the performance of the NGS test have enabled it to comprehensively provide different genetic mutation information (TMB and MSI), leading to an increasing trend toward expanding the scope of the application of the test and enhancing its utility in selecting treatment options. However, the subcommittee also highlighted the development and introduction of new mechanisms of action for anticancer agents, such as immunotherapy agents and antibody–drug conjugates, the timing and methods of applying genetic testing, and the diversity of treatment patterns, leading to rapid changes in the clinical utility of NGS testing. The subcommittee recommended that it was necessary to accurately assess the actual status of clinical use in Korea. Each healthcare institution has distinct testing purposes, procedures, numbers of gene panels, and testing times. Furthermore, the advent of novel treatments and individualized gene-based therapies has introduced complexity into clinical settings and the utilization of targeted therapies, thereby complicating the establishment of standardized data. However, the identification of these genetic mutations was intended to substantiate the necessity for specific therapeutic agents, namely targeted anticancer drugs, rather than being indicative of the underlying cause or the therapeutic mechanism underlying the target disease. Furthermore, the patient's condition and the different modalities of anticancer therapy vary, and these factors have a direct effect on health outcomes, whereas the effect of genetic testing methods on health outcome indicators is minimal. In response, it has been suggested that it is not appropriate to compare clinical outcomes (e.g., death) based on the genetic testing method and that it is appropriate to evaluate the effect of testing methods on changes in treatment policies and treatment modalities, among others. Therefore, the utilization of patient registration data available in the Korean clinical environment was been suggested to identify patient-specific characteristics and the basic status of the use of existing genetic tests and NGS gene panel tests based on the test method, drug selection based on the genetic test results, changes in drugs, and the use of anticancer drugs, including targeted therapies. In the future, it is imperative to ascertain the standard clinical pathway associated with each test method for drug selection and to evaluate the cost-effectiveness or financial impact of NGS testing strategies (scenarios) based on the genetic prevalence, from clinical practice data in Korea. The 11th Health Technology Reassessment Committee (November 8, 2024) reviewed the conclusions presented by the joint subcommittee and the opinions of the panel on the “NGS-based gene panel test-solid tumor (colorectal cancer)” and decided to uphold the original recommendation.

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